近期，首个PROTAC药物ARV-110的I期临床试验(NCT03888612)数据在美国临床肿瘤学年会(ASCO)的摘要中公布，据了解，该项研究于2019年5月29日获FDA批准展开，旨在评估在先前至少接受过两种全身性疗法中转移性去势抵抗性前列腺癌患者中ARV-110的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。研究结果指出靶向雄激素受体的PROTAC药物ARV-110在转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者身上安全且有效。
据上交所官网披露的信息显示，上海皓元医药股份有限公司(以下简称皓元医药)已设计开发出7类特色的PROTAC工具分子库，包括400多种PROTAC新药开发相关产品，是该赛道产业链条上的重要参与者。
皓元医药是一家专注于小分子药物研发服务与产业化应用的平台型高新技术企业，主要业务包括小分子药物发现领域的分子砌块和工具化合物的研发，以及小分子药物原料药、中间体的工艺开发和生产技术改进，为全球医药企业和科研机构提供从药物发现到原料药和医药中间体的规模化生产的相关产品和技术服务。
PROTAC英文全称Proteolysis Targeting Chimera，是一种双功能小分子，由靶蛋白配体和E3泛素连接酶配体通过Linker连接得到，利用泛素-蛋白酶系统识别、结合并降解疾病相关的靶蛋白，从而达到疾病治疗的效果。2001年， Deshaies和Crews实验室利用了含SCFβ-TRCP的E3诱导了MetAp-2的降解，首次引入了靶向嵌合蛋白水解(PROTAC)一词。Craig Crews教授在2013年创立了Arvinas公司，公司专注于PROTAC技术，开发创新药物，使得PROTAC技术得以迅速地发展。
与传统的小分子拮抗剂相比，PROTAC技术具有增加潜在药物靶点、低毒性、低耐药性、高选择性、高活性等特点。迄今为止， PROTAC技术已被应用于不同的靶点，从蛋白酶到核激素受体、表观遗传因子和激酶等。根据人类基因组，科学家预测有超过600个E3泛素连接酶。
招股书显示，在蛋白降解靶向嵌合体方面，皓元医药的研发团队凭借点击化学技术和偶联反应技术方面的丰富经验和技术优势，已设计开发出7类特色的PROTAC工具分子库，包括400多种PROTAC新药开发相关产品;开发了一系列高活性，高选择性的靶蛋白配体以及E3泛素连接酶配体。
PROTAC由三个关键部分组成：靶蛋白(POI)结合配体、E3连接酶结合配体和连接它们的Linker，设计更有效的PROTAC的一个关键方面在于连接体Linker(Linker是连接两个功能分子的链状工具分子，可以用来合成PROTAC)连接体的长度和连接点都可能会影响选择性和降解效率。
据了解，皓元医药设计并建立了涵盖大量双官能团连接体的Linker库;构建了丰富多样的配体-Linker库;利用配体-Linker库实现与其他配体的快速偶联，可加快PROTAC相关产品的研发过程。
招股书显示皓元医药拥有一项名为“一种制备来那度胺的方法”的专利，曾有日本学者揭示度胺类药物(来那度胺、沙利度胺、泊马度胺)能靶向E3酶CRBN，对于推动PROTAC的发展功不可没——人们可以直接用度胺类的骨架作为PROTAC的一部分。
PROTAC药物ARV-110在转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者身上安全有效的结果必将进一步点燃业界对PROTAC药物的热情，而建立可靠的PROTAC技术平台是简化并加速PROTAC分子的发现重要基础。随着PROTAC药物临床试验研究的深入，PROTAC技术未来的发展空间是毋容置疑的，而作为PROTAC药物产业链条上的重要参与者，皓元医药的发展也值得我们关注。
