疫情药物研发史,现代文明进化论

2020-02-22 14:58

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编者按:本文转自棱镜,作者康路、江晓川,创业邦经授权转载。

编辑 | 张庆宁;出品 | 棱镜·腾讯小满工作室

新型冠状病毒肺炎不是孤案。

医务工作者发表在《上海预防医学杂志》的研究显示,近30年来,全球新发传染病约40种,除新发现的,还有些是由于菌株变异、药物耐药、易感人群身体功能变化,从而死灰复燃的传染病。

人类社会与传染病的斗争从未停歇,时而人类占据上风,发明各式药物,压制疫情流行;时而疫病反扑,发生变异,让更多人进入生死场。

在研发投入巨大、盈利预期不明之间,专利保护制度与公共健康权益之间,冲突不断。

好在,相对于中世纪私人慈善家的孤军突进,300多年后的政府部门、私营部门、慈善组织、国际合作组织,针对传染病防控,已经创造出愈发多元的药物供给机制。

疫情药物研发史,同样是一部现代文明进化论。

青霉素出世:政府搭台,药厂唱戏

19世纪之前,传染病控制主要由私人慈善家自愿提供:寺院自办的公益经营,或者发动信徒们募捐。

而后,政府成为传染病防控的主体,通过征税来筹集款项。

私营部门逐步登场,它们自筹资金、运作灵活,在赚取利润的同时,为公共卫生计划的开展提供了大笔资金,帮助政府部门打击疫病。

一个案例来自青霉素,曾经被称为“奇迹药物”。

研究者说,青霉素开发的巨大规模和复杂性,标志着制药业开发药物的新时代,而二战使得各大药厂与政府间开展大量合作,这为今后的公私合伙关系奠定基础。

青霉素在1928年被发现,这是人类历史上从未有过的强大抗菌素,能够杀死脑膜炎球菌、白喉杆菌、链球菌等导致众多人丧命的致病菌。

在青霉素大规模应用前,很多人因为常见外伤而离世。例如,就在青霉素1941年实验期间,43岁的英国警察亚历山大就因修剪玫瑰时划伤嘴巴侧面,进而造成眼部、面部及肺部感染而离世。

青霉素在问世后的十几年中均没有得到大规模临床应用,其中的核心桎梏是大规模生产技术未能发明。

1940年代,英国皇家海军医学院在生产青霉素

随着二战爆发,为应对咄咄逼人的德国军队,英国人的工业设施优先处理战争需求,他们无力在本土改进青霉素的生产工艺以满足大规模需求,转而向美国求助。

1941年,牛津大学生化学家弗洛里(Howard Florey)携团队来到美国,希望劝说几家大制药厂投资研发大规模生产青霉素的工艺,最初遭到“无情拒绝”。

而后,弗洛里拜访了老朋友理查兹(Alfred N. Richards),他是美国科学研发办公室医学研究委员会的主席,通过自己的人脉联系到四家药厂。

这四家药厂分别是默克、施贵宝、礼来,以及辉瑞。理查兹告诉药厂负责人,生产青霉素是在为国服务,并且联邦政府将提供支持。

政府机构、科学家,以及药厂的研究代表们终于坐在一起,他们开了好几次会,确认了青霉素生产工艺的改进前景。

不同药厂分别选择了化学合成或生物发酵两种不同的技术路线,但他们都同意分享各自的研究进展。

为解决从实验生产规模到量产规模过程中所遇到的问题,药厂发挥了重要作用,他们验证了发酵路线这一生产工艺。

早期用于生产青霉素的设备

1944年,辉瑞建成世界首家青霉素商用量产工厂,产量达到每月4500万单位,利用新发明的深罐发酵技术,成为世界最大的“奇迹药物”生产者。

那时,二战激战正酣,战士们常常因为外伤造成的感染而丢掉性命,青霉素能大大减少这类非战斗性减员。1944年,美国副总统华莱士还将青霉素作为国礼赠给中国。

由于青霉素的战争需求量与日俱增,美国战争生产委员会承担起提升药物产量的职责,该委员会从175家药厂中筛选出21家加入青霉素生产计划。

为满足生产目标,战争生产委员会最大限度地满足了包括雅培、立达在内各家药厂的需求,资助其建造新的生产车间,允许私人投资加速折旧等。

这些药厂生产的青霉素同样由这一机构负责调配,优先满足军事需要,为盟军战士提供救命药。

1944年初开始,青霉素产量急剧增长,从1943年的210亿单位跃升至1945年的6.8万亿单位。

这使得美国政府于1945年取消限制,任何人都可从药房购买青霉素。

药厂押注商业,捕猎“丙肝神药”

除了药厂与政府的通力配合之外,历史上许多堪称成功的药品,来自药厂的独立行动,他们押注商业前景,“捕猎”优质药物。

“丙肝神药”的索非布韦(Sovaldi)让美国药厂吉利德一举成名。这款“神药”是吉利德2011年通过一宗收购所得。

索非布韦诞生于Pharmasset公司,是一家1998年成立、专注于抗病毒领域的生物技术公司,在艾滋病和乙肝、丙肝领域均有研究项目。

2007年,担任该公司高级副总裁的科学家索菲亚(Michael J. Sofia)在药物发现过程中,筛选出一种能够有效抑制丙肝病毒复制的新药——索非布韦,这款药也以他的名字命名,以纪念他的贡献。

丙肝病毒经血液传播,会引起急性或者慢性肝炎。世界卫生组织说,丙肝的严重程度从持续几周的轻微病症(如黄疸、腹痛、关节疼痛)到终身严重疾病(如肝硬化和原发性肝癌)不等。

2010年,索非布韦进行人体实验。

2012年,吉利德以112亿美元的价格收购了Pharmasset,也将这款在研药收入囊中。据报道,吉利德聘请的并购投行美林美银和巴克莱,在讨论Pharmasset估值的过程中,“评估了索非布韦未来可能的售价”。 

吉利德于2013年4月提交了索非布韦与利巴韦林联用的新药申请,并于2013年10月获得FDA(美国食品药品管理局)的突破性疗法称号。

吉利德的“捕猎”带来巨大的经济效益。在索非布韦上市首年的2014年,这款药就为吉利德带来102.82亿美元销售,与112亿美元的收购价格相比,几乎打平。

就在索非布韦成为“救命药”的同时,高昂的标价引发商业医疗保险公司和美国部分议员的关注。

在率先上市的美国市场,2014年,索非布韦的售价是一个疗程(12周)84000美元,大约1000美元/片。

2017年底,索菲布尔以“索磷布韦”的名字在中国上市。

2014年3月20日,民主党国会议员瓦克斯曼(药品价格竞争与专利期补偿法案,又名Hatch-Waxman法案的共同发起人)与两位同僚致信吉利德当时的首席执行官马丁(John Martin),要求他解释索非布韦“非同寻常”的定价策略。

国会议员担忧,在美国丙肝感染患者超过300万人,如果治疗其中三分之二的患者,对医疗预算的影响就高达2000-3000亿美元。

2015年,在与保险经理以及政府协商后,吉利德给这款药提供近46%的折扣,但整个疗程的费用仍达到约4万美元。

十年研发周期与十亿美元投入

为什么这些“神药”那么贵?高定价部分源自新药研发的高风险与低成功率。

麦肯锡全球副董事合伙人陈波在盖茨基金会的一次研讨会上说,新药研发中“经常提到两个数字”——一个是“十年”,这是研发一款新药的大致周期;另一个是“十亿美金”,这是需要投入的资金,“如果考虑到失败药品的投入,可能需要二十几亿美金”。

陈波谈及新药研发业时表示,一款新药正式出炉,需要经历基础研究以及临床研究两个阶段,基础研究“算是相对较短、投入较小的环节,但依然很复杂”,需要大学、研究所及药厂等各式机构的参与;而临床研究则涉及在动物和人体上的药物试验,被严格监管。

麦肯锡在一份报告中,列出了典型的药物临床试验计划所需的时间。

一项被广泛引用的研究成果显示,平均每项获批药物的税前成本是13.95亿美元;若考虑每年8.5%的资金成本及10.5%折现率,则平均研发成本增至25.58亿美元。

这项发表在2016年的《卫生经济学杂志》上的研究成果,基于对106种随机挑选药物的调查,考虑了已放弃研究但与获批药品有关的研发成本。

即便药品成功上市,药企还需面对不断变化的市场风险。

以丙肝为例。当2020年,美国、日本、欧洲三大市场的丙肝患者有望比2013年下降25%-30%之后,已经研制出丙肝相关药物的企业面临着需求骤减的压力。

发达国家丙肝患者数量下降、药物治愈能力提高而带来药品的迭代、前期一窝蜂研制而导致的供给过剩,以及进入发展中国家之后不同国际定价策略下的销售利润下滑,都成为药企评估长线投资回报的难题。

比如,曾经默沙东率先研制出的干扰素Peglntron,因疗效不如另一技术路线的直接抗病毒药物,而逐渐在公司财报中消失了。

专利:盈利诉求与公共健康的冲突点

新药研发意味着大量时间和资金的投入,并承担巨大市场风险。制药企业收回研发成本是合法诉求,这样才能为新药研发提供激励。

但药厂专利权与公共健康之间的利益冲突日益凸显:专利权人是否会为垄断商业利润,而置公共健康危机于不顾,以私人财产权名义持续要求商业回报?

尤其在发生严重流行疾病的公共健康危机下,药品专利与公共健康的利益冲突异常尖锐。

电影《我不是药神》,讲述了买不起受专利保护原研药的普通民众,试图从印度代购仿制药的故事。

例如,治疗艾滋病的药物奈非那韦(nelfinavir)在专利保护下的售价超过3500美元,而同类非专利药物仅约200美元;此前,南非政府为应对艾滋病危机,在2000年通过了抗逆转录酶专利的强制许可,但专利持有人表示反对。

强制许可是一种政府行为,能够让本地药厂在未获专利人许可的情况下,合法地以较低价格生产和销售仿制药。中国《专利法》规定,“在国家出现紧急状态或者非常情况时,或者为了公共利益的目的”,可以给予强制许可。

法学研究者希望通过完善专利奖赏制度,以在专利权与公共健康利益之间寻求平衡。

在专利制度下,发明人能否获得收益,取决于技术能否满足市场需求。专利奖赏制度不同,政府可以通过“奖赏”,将有利于紧急控制疫情的发明“置于公共领域”——这意味着发明不再由权利人专有,公众可自由使用,为公共利益服务。

除更加关注公共健康利益外,专利奖赏制度是在专利被发明后,由政府强制性或者选择性地购买专利权,相比在发明前直接资助科研,专利发明不成功的风险则仍由发明人承担。

这一制度在实施过程中并不顺利,名义上“政府向发明人支付相当于社会价值的金钱补偿”,但远离市场定价机制,政府购买专利权的价格很难公允,对药厂的激励可能不足,也可能过度。

现行国际贸易体系也试图在专利权(私权)与药品可获得性(公共利益)之间寻求平衡。世贸框架下的《与贸易有关的知识产权协定》(TRIPS协定)体现这一努力,但这一在发达国家与发展中国家之间的妥协并未完全平息争议。

根据这一协议,新药被赋予至少20年专利保护期。这保证了专利权人的利益,而这些有能力研发新药的药厂大多数位于发达国家。反过来,这一保护期又让发展中国家“丧失了知识产权实施过程中的灵活性”。

郑州大学公共管理学院晋继勇的批评非常严厉,称这一协定虽然试图平衡专利权和药品可获得性,但现有的努力对解决发展中国家的公共卫生危机“杯水车薪”;虽然协议中规定了对药物的“强制许可”,但对技术落后国家而言,它“只是一种摆设”。

盖茨式联盟如何化解市场风险

当企业和政府各自受困于自身局限时,共担风险、运营灵活的“联盟型组织”成为补充,这是一种连接政府机构、慈善部门和大型药厂的合作机制。

他们为创新者提供迈过最初门槛的种子基金,再撬动政府和私企的力量,将解决方案规模化。

有些传染病防控技术主要用于发展中国家,针对疟疾、肺结核和非洲艾滋病菌株的疫苗,销售市场与利润都不够确定,私营部门兴趣寥寥。

为调动私营部门的积极性,联盟型组织做出表率,建立“预先市场承诺”机制,承诺在传染病防控药物研发成功后,会花钱购买。这相当于提前转移了私营部门的市场风险。

盖茨(Bill Gates)是这种新型组织形式中的领军人物。他发现,在现实中,针对弱势群体的产品和服务往往存在交易成本高、边际利润低和不确定性强的问题,让商业投资不敢贸然入场。

因此,这位“全球首富”在项目筛选上愿意多冒一点险,而一旦出现突破,则可以撬动更大的资源。

2000年,盖茨基金会参与创建全球疫苗免疫联盟(Gavi),一家专门为贫穷国家提供疫苗的非营利组织。

盖茨提供种子基金约37亿美元,占整个盖茨基金会项目的20.8%。而占项目56.6%的101亿美元资金来自于各国政府的资助,包括英国政府投入的27亿美元,美国政府投入的21亿美元,挪威政府投入的17.3亿美元等。

截至2019年,疫苗免疫联盟帮助了7.6亿儿童得以接种疫苗,减少1300万人的死亡。在这个过程中,疫苗的成本也从3.65美元降低到1美元以下。

截至2019年6月,全球疫苗免疫联盟的主要资助方,包括各国政府、私营部门及“创新融资机制”等

类似策略还被应用在传染病疫苗的研发方面。

2015年7月,当埃博拉病毒在西非蔓延并已造成超过1万人死亡之际,只有一种疫苗曾在健康人体上进行过安全性试验,这导致在疫情真正来临之际,没有可用疫苗应急。

根据美国疫苗专家普洛特金(Stanley Plotkin)、英国惠康信托基金主任法拉(Jeremy Farrar)等业界人士在《新英格兰医学期刊》上的公开说法:2009年就至少有7种埃博拉疫苗在猴子身上进行了实验,并取得令人振奋的结果。

学者们认为,当时埃博拉疫苗研发“起大早却赶了晚集”,不仅因为科研的复杂性,也因对利润的追逐导致市场总是优先将财力和人才资源,投入到那些更具市场前景的研发和生产线中。

这些业界人士提议成立一个全球性的疫苗研发基金,为可能威胁人类公共健康的流行病提前做准备。

2017年,流行病防范创新联盟在瑞士达沃斯成立

遵循该文的提议,2017年,非营利组织流行病防范创新联盟(CEPI)在瑞士达沃斯成立,旨在为几乎没有商业市场,但会对全球卫生产生重要影响的疫苗人体试验早期阶段提供资助,从而带来可在市场上销售的产品。

4.6亿美元启动资金来自于盖茨基金会、英国惠康信托基金以及德国、日本、挪威等国家政府相关机构。

在这个联盟型组织中,私营板块同样起到关键作用。比如,CEPI的技术支持就得益于有疫苗生产优势的制药公司,包括葛兰素史克、默克、强生、辉瑞、赛诺菲等。

虽然各个参与主体的动机有别,但共同目标之一是最大限度促进公共卫生福利。

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