2019年全球生物医药报告:资本起落,创新为先

2020-03-06 10:18

编者按:本文来自微信公众号华兴资本,作者华兴医疗团队,创业邦经授权转载。

全球疫情升级下,医疗与生命科技行业再次成为市场关注的焦点。对于这一长期关注并深耕的重要领域,华兴医疗团队在这个乍暖还寒的早春依然延续惯例,从生物医药、IVD及基因检测、医疗器械到医疗服务、智慧医疗五大领域及资金端入手,力求全面描摹过去一年间全球医疗领域发展风向。

回顾2019年,以美国为代表的全球生命科技领域发展依然如火如荼,私募融资、IPO、并购、合作等多种交易形式蓬勃发展,频频出现重磅交易。在临床进展方面,靶向治疗大放异彩,光芒盖过IO。

相比之下,中国新兴的生物医药行业在一二级资本市场表现大相径庭:私募融资在经历了2018年的高潮后进入低谷,科创板IPO表现明显优于港股,并购合作交易量达到了三年来的高峰。国家医保目录更新、带量采购等重大政策的出台以及CDE的持续改革使得国内外新药上市的时间差越来越小,生物医药领域系统性红利正在逐渐消失。

无论是大型传统药企,还是中小型生物科技公司都渐渐认识到,扎扎实实做创新,面对全球市场的竞争,已然成为生存发展的必经之路,而不再是选项之一。

第二期,我们从行业入手,深入解读生物医药行业全球合作趋势以及包括靶向治疗、肿瘤免疫、细胞治疗、基因治疗、NASH在内的五大行业热点。

 全球合作交易金额创历史新高

回顾2019年,全球合作交易总体数量较前几年有明显下滑,但交易金额却继2017年之后再创新高,达到1,157亿美元。其中包括Co-Development,Co-Marketing,Joint-Venture等合作交易的趋势和总体趋势一致,但授权交易在2019年量价齐跌,无论是交易数量还是交易总金额都出现明显下降。

从适应症排名上来看,肿瘤和中枢神经系统疾病在总金额及数量上都牢牢占据前两名,但值得注意的是,肿瘤领域2019年的交易总金额和数量较2018年都有了明显下滑,过去几年肿瘤免疫热潮袭来,交易频出,但随着众多制药公司的进入,越来越多的癌种成为红海市场,竞争十分激烈。部分制药公司在2019年开始关注一些竞争相对不太激烈但市场潜力大的适应症,如消化道疾病 (比如NASH、IBD等) 呼吸系统疾病 (比如肺纤维化、哮喘等) 肌肉骨骼疾病 (比如骨质疏松等)。

我们观察到,过去一年间全球在抗病毒/抗感染领域的突破不多,导致交易热情明显下降。随着新冠疫情的爆发,人们再次意识到多种病毒感染疾病,尤其是呼吸道病毒感染疾病仍无药可治,或者无法达到完全清除的效果,临床未满足的需求很高,相信未来一些新机制药物仍然会受人关注。

从产品阶段看,2019年除药物发现 (Discovery) 阶段的产品数量略有上浮外,其他所有阶段的产品数量都出现了不同程度的下降,临床前(Pre-clinical)阶段产品下降比例最大,但绝对数量仍居首位。从平均交易金额来看,晚期产品 (Phase II至Pre-reg) 交易金额呈上升趋势,尤其是Pre-reg产品上升幅度最大,体现出在经济形势下行和药物研发失败率攀高的大背景下,晚期成药性高的产品价值更被市场认可。

从交易总金额来看,各大药企继续加码新技术,前十大交易中基因治疗、双特异性抗体各占两席,ADC、干细胞和PROTAC也各占一席。可以预见未来在疾病治疗领域会有更多药物实体分子出现。

 中国合作交易金额大幅提升

中国合作交易总金额的增幅主要来自于授权交易,这体现了随着中国生物制药的发展以及国际药厂自身的战略转型,越来越多的长尾资产有出售需求。同时,希望借他山之石满足国内缺口的中国公司也逐渐增多。引进产品的热情也让中国生物制药公司的授权交易价格随之水涨船高。2019年最大一笔授权交易来自于仑胜医药联合Roivant创立的公司Cytovant与Medigene在亚洲开发创新细胞疗法的合作交易,交易金额共计10亿美元。从首付款来看,Everest Medicines与Immunomedics达成的关于其抗体偶联药物(ADC)新药sacituzumab govitecan授权交易排名第一,首付金额达到惊人的1.25亿美元。

随着授权交易价格的推高,未来中国医药公司出海寻找物美价廉好标的变得愈发富有挑战,尤其是只有中国权益的产品。随着政府对药物价格愈发严厉的控制,未来在中国市场的回报是否可以覆盖高昂的引进成本是每位licence-in模式生物制药公司CEO需要思考的问题,而引进产品的好眼光也变得格外重要。

引进之外,随着自身研发水平的提高,越来越多的中国公司开始走出国门将自己的产品引出去,在换取丰厚经济利益的同时也让自身研发实力得到背书。2019年中国对外授权 (License-out) 交易中,成都先导独占鳌头,分别与田边三菱、利奥制药、日本科研制药达成多个产品的授权交易。License-out逐渐成为考验一个公司研发能力硬实力的重要一环,尤其是和国际药厂达成License-out交易可以得到更多资本市场的关注,为公司融资增添重要砝码。在中国进行的合作交易中,第一名归属正大天晴,其与AbproTherapeutics达成一项价值40亿美元的免疫肿瘤学合作开发协议,双方将利用Abpro公司专有的抗体发现平台DiversImmune开发多种创新双特异性抗体疗法,这笔交易即使在全球范围看也能跻身前五。

在自有产品即将面临专利悬崖,“4+7”逐步深入,仿制药主营业务面临极其严峻挑战的大背景下,中国本土制药企业明显表现出向创新最前沿,尤其是当下火热的肿瘤免疫疗法转型的决心。但由于之前研发积累不深,通过引进产品或合作开发并入新药研发的快速通道是各大本土制药企业的首选途径。除此之外,在TOP10的交易中,翰森制药(2笔交易)、先声药业、广州香雪都有交易入围。相信未来我们会看到更多的本土制药企业更积极地加入创新药研发的队伍,通过合作交易引进创新管线,2020年中国合作交易市场不会寂寞。

值得注意的是,在前十名的交易中有两笔和AI制药相关的交易:翰森制药和Atomwise价值15亿美元的交易,江苏正大丰海制药与Insilico Medicine价值2亿美元的合作。2019年AI技术与新药开发的结合越来越紧密,各大国际药企纷纷入局,截止2019年第三季度的交易数量就已经远远超过了2018全年交易数量。随着数据的积累以及算法在实际研发中得到验证,AI算法有望解决目前新药研发中费用高、耗时长及失败率高的痛点,未来角色会越来越重要,中国制药公司与AI公司的合作也会进入新纪元。

 靶向治疗大放异彩

2019年小分子药物重回聚光灯下,让曾经风头无两的大分子肿瘤免疫相形见绌。包括泛肿瘤疗法、PARP、BTK等多个靶点以及之前认为难成药的靶点如KRAS都在2019年受到广泛关注。

1. 泛肿瘤疗法

2019年泛肿瘤疗法大事不断:1月,Loxo的泛肿瘤新药:针对携带NRTK基因融合的“first-in-class”创新疗法Vitrakvi在美获批仅仅2个月之后,Loxo被礼来以68%的市场溢价收购。罗氏的Rozlytrek (entrectinib) 6月和8月在日本和美国依次获批,它的获批为NTRK融合阳性NSCLC患者提供了一种新的治疗选择。同期,罗氏正在与其子公司Foundation Medicine合作开发个性化药物和先进的诊断技术,旨在采用这种正在接受审查的伴随诊断帮助识别不同NTRK基因融合的患者。未来随着更多的泛肿瘤疗法面世,治疗方案有望从一刀切模式逐步转变成具有更精准靶向,更高疗效的精准个体化治疗。

2. BTK

BTK是2019年另一个热门靶点。第一个上市的强生伊布替尼(Ibrutinib)在2019年前三季度销售额已经超过了25.36亿美元,而后来者百济神州的泽布替尼 (zanubrutinib) 和诺诚健华的奥布替尼亦对这个大蛋糕虎视眈眈。泽布替尼成为首款FDA批准的中国本土原研抗癌药,虽然其在与伊布替尼的头对头试验主要终点未能达到有统计学意义的优效性,但其商业前景依然被看好。诺诚健华的奥布替尼已经获得NMPA受理用于治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的新药上市申请。

可以看到国内外多个BTK抑制剂已经进入或邻近商业化,未来该靶点的竞争必定会愈演愈烈。特别值得注意的是,伊布替尼在2018年国内医保目录谈判过程,降价80%成功入驻肿瘤医保目录中,这对于其之后的竞争对手在中国的商业化是很大的挑战。

3. PARP

PARP在2019年同样大放异彩,其中奥拉帕利 (Olaparib) 和尼拉帕利是其中最耀眼的明珠。

奥拉帕利在ASCO公布治疗胰腺癌的3期临床结果让人眼前一亮,同年的ESMO上阿斯利康和默沙东联合宣布奥拉帕利PAOLA-1和PROfound三期临床研究结果,这两项结果的发布不仅将进一步巩固奥拉帕利在卵巢癌维持治疗方面的领导地位,还开拓了前列腺癌治疗领域。奥拉帕利已成为目前唯一一个在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌领域均取得研究成果,且研究最为广泛和深入的PARP抑制剂,同时奥拉帕利也是首个在中国获批上市的PARP抑制剂。

尼拉帕利 (Niraparib) 在美国已经获批治疗卵巢癌和输卵管癌,其大中华区的权益归属再鼎医药,其在过去1年半里分别在香港,澳门和中国大陆获批用于治疗卵巢癌 (香港还获批输卵管癌) 。目前,尼拉帕利是香港市场份额最高的PARP抑制剂。

奥拉帕利作为中国首个用于卵巢癌一线维持治疗的PARP抑制剂,成功通过医保谈判进入国家医保目录,极大降低卵巢癌患者的用药负担;尼拉帕利成功获批后,虽然未能撼动奥拉帕利的一线地位,但也将给国内患者带来更多的用药选择。未来国内的PARP领域竞争会越来越激烈,其他仍在研发管线上的PARP抑制剂将面临极大挑战。

4. KRAS

过去一年内小分子药物研发取得多项突破,多个药物对过往一些认为难以成药的靶点取得了良好的临床结果。在众多难成药靶点中,KRAS被誉为是小分子靶点的珠峰,其中安进的AMG510毫无疑问是最令人瞩目的产品。其亮眼的一期临床数据令人欣喜:临床数据表明在960mg剂量下,54%的非小细胞肺癌患者出现了药效反应,且疾病控制率为100%,未见明显毒副反应。

除了KRAS单药之外,与其他小分子药物的联用也值得关注,已有公司启动了KRAS和SHP2的联用,或者与ERK信号通路上其他抑制剂的联用,并且多家公司在这个领域达成合作协议。比如Boehringer Ingelheim与Lupin价值7.2亿美元的产品授权交易,诺华与Mirati达成产品合作协议。同时,诺华与SixthElement Capital (6EC) 和英国癌症研究中心Beatson研究所 (Cancer Research UK Beatson Institute) 达成一项长期合作协议,共同开发治疗难治型癌症的新型KRAS抑制剂。

5. 全球ADC市场重燃战火

2019年的ADC领域风生水起,在私募融资、合作交易、临床进展上四面开花,一扫多年的阴霾。

3月,第一三共宣布与阿斯利康就其在研HER2-ADC新药DS-8201达成全球开发和商业化协议。根据协议条款,阿斯利康将向第一三共支付13.5亿美元的首付款,以及高达55.5亿美元的里程碑款,总交易额有可能达到69亿美元。对于在收购方面出手谨慎的阿斯利康来说,这是仅次于137亿美元收购MedImmune的第二大交易。DS-8201的全球关键性II期结果 (在平均6种疗法失败的患者中ORR61%,PFS 16.4个月) 令人振奋,BLA递交2个月即火速获得FDA批准上市。除了已获批用于T-DM1失败的HER2高表达乳腺癌三线治疗之外,对HER2低表达也有效,获益人群远超出目前HER2阳性定义范围。第一三共还在开展其在HER2低表达乳腺癌一线治疗、胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等多个适应症的治疗。DS-8201将是帮助阿斯利康进入肿瘤领域第一阵营最重要的布局之一。

一年之内,4款药物获批,ADC药物重燃战火,多家国际巨头竞相参与。目前来看,罗氏、辉瑞和Seattle Genetics坐拥已获批产品,处于第一梯队,阿斯利康购入的DS-8201也使之成为ADC市场的重要玩家,一众生物科技公司紧随其后。目前有80多个处于临床阶段的ADC药物,有20个品种已进入II/III期,有3个ADC已进行BLA申请,5个ADC已进临床III期。位于中美两地的Ambrx深耕ADC领域多年,最近Ambrx与浙江医药合作的HER2-ADC已经展现出良好的量效关系和优良的安全性。药物开发的竞争离不开资本的支持,上文提及的ADC Therapeutics 7月完成E系列融资扩张,募资总额达到3.03亿美元,这笔资金将支持5款ADC药物进行血液瘤和实体瘤的临床试验。

 肿瘤免疫竞争仍然激烈

1. 中国肿瘤免疫时代正式开始

2019年12月31日百济神州自主研发的抗PD-1抗体替雷利珠单抗正式通过国家药品监督管理局 (NMPA) 批准,这是中国自主研发的第4款PD-1/PD-L1药物。目前FDA获批上市的6款PD-1/L1单抗药物中,默沙东的Keytruda、百时美施贵宝 (BMS) 的 Opdivo、罗氏的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi 已完成了在中国的上市。目前国内共计有8款PD-1/L1单抗药物完成了上市,中国肿瘤免疫时代正式开始。

无论是BMS还是默沙东,PD-1在中国的定价几乎都是国外零售价一半,国内药企也压低了价格。信达生物的达伯舒价格下降63.7%,成为2019年唯一进入医保的PD-1药物。百济神州计划在2020年春节后公布价格。考虑到目前的市场格局,我们推测百济会推出极有竞争力的定价方案,力争在激烈的竞争中分得一杯羹。

2. 海外肿瘤免疫在多个适应症实现突破,联合用药依然是焦点

肿瘤免疫依然是海外临床的重要领域,单药PDL-1对于治疗多年无突破的适应症小细胞癌实现了突破,联合治疗仍是竞争焦点。

全球癌症死亡率最高的肺癌主要分为两大类型:非小细胞肺癌 (NSCLC) 和小细胞肺癌 (SCLC),其中NSCLC约占所有肺癌病例的85%,SCLC占15%。作为市场占有较大的一方,众多药企偏爱于非小细胞肺癌 (NSCLC) 药物的开发。NSCLC已获批的一线免疫疗法就包括了默沙东的Keytruda和罗氏的Tecentriq两款。2019年底,BMS的Opdivo和Yervoy联合用于NSCLC一线用药达到总生存期的共同主要终点,目前已获FDA优先审评。BMS的CEO表示Opdivo和Yervoy用于NSCLC一线治疗将是未来两年的重点。可以预见,这将成为BMS和默沙东在肿瘤免疫赛道竞争最重要的筹码之一,同时也点燃了以CTLA-4和PD-1为基石的联合应用的战火。

和NSCLC不同,SCLC发展快速,具有侵袭性,IV期SCLC在确诊后的5年生存率仅有2%。二十年来,患者除了化疗几乎没有其他治疗选择。2019年Keytruda被批准用于三线SCLC。更重要的是,Tecentriq联合化疗被批准用于广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 一线治疗。11月,美国FDA还接受了阿斯利康的Imfinzi的补充生物制剂许可申请 (sBLA) ,适应症为先前未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌患者,并授予该申请优先审评资格。

三阴乳腺癌 (TNBC) 约占所有乳腺癌比例的15%,与其他类型乳腺癌相比,进展迅速,预后差。TNBC临床治疗选择非常有限,主要依靠化疗。罗氏的Tecentriq联合化疗,在TNBC一线治疗显著延长患者生存期,于2019年3月获批上市。

罗氏2019最新公布Tecentriq联合Avastin (贝伐单抗) 治疗不可切除性肝细胞癌的III期IMbrave150研究的新数据,表明在不可切除的肝细胞癌 (HCC) 患者中,与拜尔的Nexavar (sorafenib) 相比,联合疗法可使死亡风险降低42%,使疾病恶化或死亡的风险降低41%。罗氏已向FDA提交Tecentriq联合Avastin用于未接受过系统治疗的不可手术切除肝细胞癌的sBLA,有望拔得一线肝癌的头筹。

从上面的总结可以看出,默沙东和BMS的K药、O药之争还将继续,特别是O药联合CTLA-4抗体在NSCLC一线治疗上取得的巨大进展,将帮助BMS扭转目前的颓势。坐拥三强的传统肿瘤霸主罗氏,虽然是肿瘤免疫领域的后来者,却在SCLC、TNBC、HCC多个大适应症的一线治疗上陆续突破,成为默沙东和BMS的最有力竞争者。

 新一代细胞治疗初放光芒

2019年细胞治疗领域好消息不断。第一代免疫细胞治疗产品Yescarta在2019年为Gilead贡献了超预期的4.56亿美元收入,同比增长了73%。2019年末,Yescarta在已获批适应症弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 之后,在难治、复发性套细胞淋巴瘤 (R/R MCL) 再次发力,全球多中心临床II期试验结果表明其疗效显著而持久且安全性可控,目前已向FDA递交针对R/R MCL的BLA申请。可以想象,一旦MCL适应症获批,Yescarta的市场份额将远超诺华的Kymriah。

值得一提的是,2019年12月负责Yescarta在中国产业化的复星凯特公司首个CAR-T产业化生产基地在张江正式启用,这也将助推Yescarta在中国的产业化进程。今年2月,复星凯特全国首个CART产品的上市申请收到NMPA受理。2019年10月,诺华也宣布Kymriah的在华申请适应症为复发性或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤获得临床试验默示许可。

第一代CART仍面临诸多挑战,新兴生物科技公司积极通过利用下一代CAR技术生产更实惠和更安全有效的细胞疗法。亘喜生物在2019年ASH会议上公布的双特异性CART极大的解决了耐药性、安全性等第一代CART共性问题。Fate Therapeutics和Century Therapeutics聚焦于iPSC分化的即用型细胞。2019年9月Fate公司的iPSC来源的通用型NK细胞疗法FT516获FDA批准开展临床试验。Poseida公司将高保真基因编辑系统与非病毒piggyBac(PB)DNA转座技术结合使用,主要在记忆性干细胞样T细胞 (Tscm) 亚群中产生CAR-T细胞。

多年沉寂后,肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法在2019年重新回到人们视线中,成为对抗实体瘤的生力军。Iovance公司的LN-145 TIL疗法在治疗宫颈癌患者时达到44%的缓解率和11%的完全缓解率,获得了FDA授予的突破性疗法认定,这有望成为首款可以治疗实体瘤的细胞免疫疗法。

细胞治疗领域从CAR的设计到细胞类型的选择、功能的调控再到基因编辑、递送系统选取,新技术、新方法不断涌现,相信未来相当长时间仍将持续火热。

 基因治疗吸引全球目光

基因治疗在2019年大放光彩。5月,治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的基因疗法Zolgensma上市,该疗法以AAV为载体,是FDA批准的第二款病毒载体基因疗法,意味着该疗法逐渐走向成熟。Biomarin以AAV为载体的治疗血友病的基因疗法已向欧洲药品管理局 (EMA) ,有望于2020年上市。CRISPR作为前沿热点技术,其本身可以作为治疗方式,也可用于细胞治疗、药物筛选,拥有巨大的潜力。11月,在美国进行的首个CRISPR疗法临床试验公布阳性数据。CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals的CRISPR/Cas9基因编辑疗法CTX001在1/2期临床试验中取得积极中期数据。

小核酸药物在经历了20世纪第一个十年的低谷后,随着2018年Alnylam的siRNA疗法Onpattro (patisiran) 上市揭开了小核酸药物的第二波热潮。2019年11月,Alnylam第二款siRNA药物Givlaari (givosiran) 获批上市,用于成人急性肝卟啉症 (AHP) 的治疗。2019年全球TOP10的授权交易中,有三笔RNA相关的交易,除了上文提到的Genentech和Skyhawk的交易,排名第五的交易是由罗氏和Dicerna达成的共同开发治疗慢性乙肝创新疗法价值16.7亿美元的交易,排名第六的Pfizer和Ionis及Akcea针对治疗某些心血管和代谢疾病患者的反义疗法的总价值15.5亿美元的交易。随着技术的进步、测序技术的进步以及成本的降低,RNA修饰技术带来小核酸药物稳定性的提高,以及高效安全给药系统的出现,小核酸药物不断取得突破。尤其在肝病领域,无论是肝癌还是其他代谢类或纤维化疾病,凭借其天然的优异靶向性,小核酸药物甚至有可能占据主流位置。

同时,2019年我们也看到了小核酸药物在罕见病领域之外的潜力。The Medicines Company的inclisiran在降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的关键性3期临床试验中的优异表现使得人们相信小核酸药物未来在大适应症中应用的可能性,加之小核酸药物给药的方便性 (给药次数少) 和制备成本较大分子药物更低廉,小核酸药物开发未来几年将进入一个新的纪元。

相较基因治疗药物与小核苷酸药物近年陆续获批上市,mRNA药物开发尚在临床早期阶段。mRNA药物具有不进入细胞核,不改变基因组,只有瞬时活性,能通过生理代谢降解的特点,加上mRNA的生产简易、成本低,极大地缩短和降低了新药开发的周期和成本,使得 mRNA 药物具有很大优势。Moderna于2019年ASCO会议上发布了令人振奋的个性化肿瘤mRNA疫苗mRNA-4157单用或与Keytruda联用的临床试验中期结果。

 NASH领域道阻且长,突破在即

2019年被称为NASH元年,在众多期待目光中,第一款NASH药物即将姗姗而来:9月27日,Intercept向FDA提交了奥贝胆酸NASH的上市申请 (NDA) 。目前国际上NASH药物研发竞争已趋于白热化,有超过40个药物进入临床II期或更晚期。国内也有20多家医药公司有NASH产品在管线上,但国内NASH在研产品都还处于临床前或早期临床阶段,研发进度依然落后于国外厂商。

只是通往胜利的道路仍不平坦,2019年这一领域失败案例众多。Enanta FXR激动剂EDP-305勉强达到试验一级终点,但高剂量组也有47%患者发生严重瘙痒。CymaBay的PPARδ激动剂seladelpar在NASH临床二期试验中不敌安慰剂。Genfit的elafibranor在临床II期试验中未能显示比安慰剂更有效改善肝纤维化和减少肝脂肪蓄积。Conatus的泛caspase蛋白酶抑制剂药物Emricasan在相关失代偿期肝硬化患者中没有达到其主要的临床IIb 试验终点。

从众多失败案例看出,针对多条通路是实现持续临床效果的关键,NASH并发症包括多种慢性代谢病,比如糖尿病、高血压、高血脂症,表明NASH可能本质上是一种代谢类疾病。目前除Tobira/Allergan的CVC外,其余在临床2b/3期中证实了疗效的药物多为针对NASH的代谢特性本质的代谢调节剂。

未来,联合用药、个性化靶向用药和适应症扩展将是NASH领域的3大趋势。个性化靶向药使用主要依据biomarker精准诊断,确定哪种靶点在器官尤其是肝脏表达活性,选择相应药物。当然,由于目前诊断领域还没有完善的诊断手段,靶向用药仍需要较长时间的摸索。NASH不少靶点是从其他适应症延伸而来,而NASH新靶点又可以拓展到其它疾病领域,为研发新药增添更多信心。

本文为专栏作者授权创业邦发表,版权归原作者所有。文章系作者个人观点,不代表创业邦立场,转载请联系原作者。如有任何疑问,请联系editor@cyzone.cn。


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